早在100多年前，科學(xué)家就已經(jīng)在腫瘤內(nèi)檢測出細(xì)菌。近日，以色列科學(xué)家又在1500多份腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的存在。這些菌群是從哪里來的？會(huì)促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展嗎？調(diào)控這些菌群是否有助于治好癌癥？

人體細(xì)胞內(nèi)有原癌基因和抑癌基因，當(dāng)這兩種基因在一些條件下變異后，會(huì)導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。但癌細(xì)胞緣何會(huì)任性增殖，是否有更復(fù)雜的原因，人們一直在探索。

以色列魏茨曼科學(xué)研究所的一支科研團(tuán)隊(duì)近日在《科學(xué)》雜志發(fā)表論文稱，他們發(fā)現(xiàn)人類腫瘤內(nèi)存在許多細(xì)菌。更令人感到神奇的是，這些細(xì)菌看似具有腫瘤特異性——不同的腫瘤樣本，細(xì)菌的種類也有區(qū)分。

無獨(dú)有偶，有國內(nèi)外學(xué)者此間也分別在《自然》《細(xì)胞》旗下的iScience以及歐洲微生物學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)《微生物生態(tài)學(xué)》發(fā)表了相關(guān)內(nèi)容的論文，讓人們開始逐漸了解腫瘤里微生物組的更多秘密。

百年前已檢測出腫瘤細(xì)菌 但系統(tǒng)研究剛剛起步

此次魏茨曼科學(xué)研究所的研究人員分析了乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌等常見的7種實(shí)體腫瘤，樣本數(shù)超過了1500份。分析結(jié)果確認(rèn)，大部分的樣本里都含有細(xì)菌。令人驚訝的是，這些細(xì)菌大多數(shù)都位于細(xì)胞內(nèi)，包括癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞。

研究團(tuán)隊(duì)還指出，早在100多年前，科學(xué)家就在人類的腫瘤里檢測出了細(xì)菌，但一些人認(rèn)為，這表明細(xì)菌在腫瘤的微環(huán)境里可能具有局部的作用；另一些人則指出，這些細(xì)菌的含量都非常低，很難確認(rèn)它們真的來自腫瘤樣本，還是來自外部的污染。

“雖說100多年前人們已在腫瘤里檢測出了細(xì)菌，但真正系統(tǒng)深入地研究還不到十年，是非常新的一個(gè)領(lǐng)域。”中科院昆明動(dòng)物研究所（以下簡稱昆明動(dòng)物所）計(jì)算生物與醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)學(xué)科負(fù)責(zé)人馬占山研究員，曾擔(dān)任人類微生物菌群研究計(jì)劃主要科學(xué)家。他認(rèn)為，早期菌群研究技術(shù)、癌癥動(dòng)物模型技術(shù)、人體樣本采集技術(shù)、數(shù)據(jù)分析技術(shù)等還不夠成熟，限制了腫瘤菌群的研究。

馬占山介紹，目前，研究癌癥菌群的方法主要分為兩種，一種用熒光標(biāo)記法來追蹤特定的微生物物種，另一種是16S rRNA測序技術(shù)——細(xì)菌的系統(tǒng)分類研究中最有用的和最常用的分子鐘。這些技術(shù)都是100年前所沒有的。此外，最重要的是理念創(chuàng)新不夠。現(xiàn)今“醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)”可以看作是醫(yī)學(xué)微生物學(xué)、計(jì)算生物學(xué)、理論生態(tài)學(xué)和醫(yī)學(xué)研究的交叉領(lǐng)域。2010年在昆明動(dòng)物所建立的“計(jì)算生物學(xué)與醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)”學(xué)科組，是世界上首家以新醫(yī)學(xué)生態(tài)理念為研究重心的實(shí)驗(yàn)室，正致力于搭建人類菌群“醫(yī)學(xué)生態(tài)學(xué)”理論的框架。

昆明動(dòng)物所腫瘤生物學(xué)學(xué)科組負(fù)責(zé)人陳策實(shí)研究員也認(rèn)為，已知某些細(xì)菌和病毒是促癌的，例如幽門螺桿菌被認(rèn)為是胃癌的元兇之一，具核梭桿菌促進(jìn)結(jié)直腸癌的發(fā)生與發(fā)展。但是很多實(shí)體瘤細(xì)菌數(shù)量少、存在各種細(xì)菌混雜的異質(zhì)性；厭氧條件下生長緩慢、難培養(yǎng)，以及難以確定是否由取樣污染造成，也是研究難的重要原因。

魏茨曼科學(xué)研究所科學(xué)家采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)擴(kuò)增16S rRNA，免疫組化檢測細(xì)菌表面成分，免疫熒光雜交檢測16S rRNA，以及細(xì)菌體外培養(yǎng)、代謝標(biāo)記等多種方法，發(fā)現(xiàn)大部分腫瘤，尤其是乳腺癌和免疫細(xì)胞存在胞內(nèi)細(xì)菌，這些細(xì)菌和腫瘤類型、病人吸煙與否以及對免疫治療的反應(yīng)有相關(guān)性。

新研究的突破在于發(fā)現(xiàn)不同腫瘤菌群的組成、多樣性、代謝通路均不相同，顯示這些不同可用于腫瘤的診斷甚至分型。

瘤內(nèi)微環(huán)境組成復(fù)雜 或與腫瘤耐藥性息息相關(guān)

新研究認(rèn)為，全世界超過16%的癌癥由傳染性病原體引起，每種腫瘤的微生物組各不相同。可人體瘤內(nèi)微環(huán)境怎樣？這些微生物組有哪些特點(diǎn)？微生物組是否參與或影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展？

陳策實(shí)向科技日報(bào)記者表示，人體瘤內(nèi)微環(huán)境一般有缺氧、高壓、酸性的特點(diǎn)。瘤內(nèi)細(xì)菌往往誘發(fā)炎癥和免疫反應(yīng)，細(xì)菌的毒素也可能誘發(fā)癌變，活細(xì)菌的代謝功能可以改變腫瘤細(xì)胞微環(huán)境。

“瘤內(nèi)微環(huán)境主要由惡性細(xì)胞和遺傳上穩(wěn)定的基質(zhì)細(xì)胞組成，其中基質(zhì)細(xì)胞包括內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和免疫細(xì)胞，以及它們生成的細(xì)胞外基質(zhì)。現(xiàn)在想必還應(yīng)該加入微生物細(xì)胞。”馬占山認(rèn)為，其特點(diǎn)是不同腫瘤具有不同的微生物種類，比如結(jié)腸癌中占主導(dǎo)的是擬桿菌和厚壁菌，胰腺癌中占主導(dǎo)的是變形菌，不同腫瘤中的微生物比值也不同。除組成不同外，不同腫瘤的菌群代謝通路也不同。例如，骨瘤細(xì)菌中富集了羥脯氨酸降解通路，肺癌細(xì)菌中富集了降解香煙中化學(xué)物質(zhì)的通路。甚至不同亞型腫瘤內(nèi)的細(xì)菌代謝通路也是有差別的。

“瘤內(nèi)微生物可通過誘導(dǎo)免疫抑制從而促進(jìn)腫瘤形成；這些微生物還可代謝腫瘤化療藥物，或與腫瘤耐藥性息息相關(guān)。”馬占山舉例說，有研究顯示，與正常肺組織相比，肺的鱗狀細(xì)胞癌組織中不但有較高的細(xì)菌多樣性，并且還富集著一種特殊的細(xì)菌。這種細(xì)菌與TP53基因的突變密切相關(guān)，此基因的突變，可導(dǎo)致上皮功能損傷。

腫瘤內(nèi)細(xì)菌從何而來 還有待深入研究

調(diào)控微生物組是否能預(yù)防和治療腫瘤？陳策實(shí)說：“通過飲食、抗生素藥物等控制細(xì)菌是可行的。但目前認(rèn)為抗生素很難進(jìn)入癌細(xì)胞殺死這些細(xì)菌，研究顯示腸道微生物控制可以影響腫瘤免疫治療，深入研究實(shí)體瘤細(xì)菌也許會(huì)給腫瘤治療帶來新的途徑。”

從理論上講，若想調(diào)控微生物組，首先要明確這些異常的微生物從何而來，它們到底是從其他地方擴(kuò)散而來的，還是正常菌群失調(diào)導(dǎo)致的。“因此瘤內(nèi)微生物可能促進(jìn)癌癥發(fā)生發(fā)展，但是這些細(xì)菌是病因還是結(jié)果，可能是巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞從其他部位攜帶到腫瘤部位，還是腫瘤血管滲漏導(dǎo)致血液中的細(xì)菌感染腫瘤部位？這些問題目前沒法下結(jié)論。”陳策實(shí)說。

在健康人體內(nèi)，腸道、口腔、肺、生殖道、皮膚等都存在大量共生菌，尤其是腸道。當(dāng)病理因素導(dǎo)致腸道滲透性增強(qiáng)，腸道內(nèi)的微生物就會(huì)趁機(jī)進(jìn)入肝臟和腸系淋巴，若肝臟和腸系淋巴免疫失調(diào)，微生物就會(huì)擴(kuò)散進(jìn)周身循環(huán)系統(tǒng)，從而侵入其他器官。此外，當(dāng)機(jī)體穩(wěn)態(tài)失衡時(shí)，共生菌中往日被抑制的病原菌就有可能大量繁殖。只有先把異常微生物的來源切斷，才有可能徹底控制。“但這一點(diǎn)，目前仍在探索階段。”馬占山強(qiáng)調(diào)，調(diào)控微生物環(huán)境可消除微生物對免疫系統(tǒng)的破壞作用，減緩惡性細(xì)胞突變，延長化療藥物藥效，提高愈后等。這些研究探索，最早是在對艾滋病病毒和猿猴免疫缺損病毒感染治療研究中獲得的。

“但是需要注意的是，目前研究連這些腫瘤組織菌群中哪些是‘?dāng)场�、哪些是‘友’都不太清楚，所以這些探索僅僅才起步。”馬占山強(qiáng)調(diào)說。

瘤內(nèi)細(xì)菌與癌細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間的相互作用，還有諸多有待突破的關(guān)鍵問題，比如瘤內(nèi)微生物與癌細(xì)胞突變、啟動(dòng)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散等方面的關(guān)系，瘤內(nèi)微生物參與哪些免疫反應(yīng)等。此外，瘤內(nèi)細(xì)菌的多樣性、功能、起源和作用機(jī)制都有待闡明，它們在癌癥診斷和治療方面的價(jià)值等，仍待深度挖掘。