日前，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院醫(yī)保處處長(zhǎng)、胃腸腫瘤中心外科醫(yī)生冷家驊在中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)協(xié)會(huì)舉辦的媒體溝通會(huì)上表示，藥品說(shuō)明書是具有法律效力的，醫(yī)生應(yīng)該按照藥品說(shuō)明書來(lái)開藥，但是超藥品說(shuō)明書用藥現(xiàn)象，在實(shí)際臨床工作中并不罕見(jiàn)，也不能說(shuō)是錯(cuò)誤的行為。

近期，輿論聚焦腫瘤治療中的過(guò)度治療問(wèn)題也涉及了超說(shuō)明書用藥這一范疇。根據(jù)《職業(yè)醫(yī)師法》《藥品管理法》等有關(guān)法律、法規(guī)制定的《處方管理辦法》明確規(guī)定，醫(yī)師應(yīng)當(dāng)根據(jù)醫(yī)療、預(yù)防、保健需要，按照診療規(guī)范、藥品說(shuō)明書中的藥品適應(yīng)證、藥理作用、用法、用量、禁忌、不良反應(yīng)和注意事項(xiàng)等開具處方。

為什么法律明確規(guī)定醫(yī)生應(yīng)按藥品說(shuō)明書開藥，但是在臨床中卻存在超說(shuō)明書用藥呢？為此，中青報(bào)·中青網(wǎng)記者采訪了業(yè)內(nèi)多位專家，對(duì)超說(shuō)明書用藥存在的合理性、可能出現(xiàn)的問(wèn)題以及相關(guān)監(jiān)管方法進(jìn)行了初步探討。

超說(shuō)明書用藥為何無(wú)法避免

2015年4月的《藥物不良反應(yīng)》雜志上，發(fā)表了由中國(guó)藥理學(xué)會(huì)治療藥物監(jiān)測(cè)研究專業(yè)委員會(huì)藥品風(fēng)險(xiǎn)管理學(xué)組制定的《超說(shuō)明書用藥專家共識(shí)》（以下簡(jiǎn)稱《專家共識(shí)》），其中指出，超說(shuō)明書用藥是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說(shuō)明書記載范圍內(nèi)的用法。

至于超說(shuō)明書用藥存在的原因，冷家驊表示，具有法律效力的藥品說(shuō)明書修訂起來(lái)和法律的修訂一樣，需要一定的周期，有時(shí)難以與臨床用藥同步進(jìn)展，特別是難以與一些新的適應(yīng)證同步發(fā)展。例如抗擊新冠肺炎疫情期間，在當(dāng)時(shí)還沒(méi)有病毒的適應(yīng)證用藥情況下，初步的臨床證據(jù)發(fā)現(xiàn)有一些傳統(tǒng)的老藥對(duì)新冠病毒可能有效，臨床就可以使用，“這就是所謂的超說(shuō)明書用藥”的一種情形。

浙江省人民醫(yī)院胃腸外科名譽(yù)主任、主任醫(yī)師，中國(guó)首屆國(guó)家結(jié)直腸腫瘤質(zhì)控專家委員會(huì)委員邵欽樹在接受中青報(bào)·中青網(wǎng)記者采訪時(shí)坦言，腫瘤治療中“絕對(duì)不超說(shuō)明書用藥是不現(xiàn)實(shí)的”。

關(guān)于腫瘤治療中的超說(shuō)明書用藥，邵欽樹表示，目前，醫(yī)學(xué)界對(duì)腫瘤的發(fā)病機(jī)制并不明確，只知道是由生活方式、遺傳、環(huán)境等多因素共同導(dǎo)致，但具體哪項(xiàng)因素是主導(dǎo)因素并不清楚。這導(dǎo)致了治療腫瘤的藥物常常會(huì)無(wú)法滿足臨床治療，邵欽樹說(shuō)：“所以在治療腫瘤時(shí)，目前沒(méi)有藥可以100%的有效，化療也只對(duì)30%～60%的患者有效。”

一種情況是，當(dāng)已有藥物無(wú)法滿足臨床實(shí)際需求時(shí)，有些醫(yī)生便會(huì)嘗試超說(shuō)明書用藥。

北京大學(xué)藥學(xué)院藥事管理與臨床藥學(xué)系教授、北京大學(xué)醫(yī)藥管理國(guó)際研究中心主任史錄文表示，其實(shí)醫(yī)生也很無(wú)奈，人類真正能夠治愈的疾病并不多，超不過(guò)已有疾病的10%，“醫(yī)生面對(duì)的是一個(gè)復(fù)雜的人，不是一個(gè)單獨(dú)的器官，也不是一件特殊的物件，他們也想盡一切手段幫病人解除病痛，所以才會(huì)有了一些醫(yī)生的超說(shuō)明書用藥。”

此外，邵欽樹還介紹，大多數(shù)藥品上市后會(huì)進(jìn)行進(jìn)一步的優(yōu)化探索研究，這致使臨床實(shí)踐和藥品說(shuō)明書脫節(jié)，而新探索研究出的適應(yīng)證的批準(zhǔn)需要符合注冊(cè)要求的臨床試驗(yàn)，這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的成本較高，企業(yè)往往缺乏動(dòng)力去申請(qǐng)。

還有一種情況是，有的藥品說(shuō)明書不完整或不明確，甚至不同企業(yè)生產(chǎn)的同一藥品的說(shuō)明書不一樣，也是導(dǎo)致超說(shuō)明書用藥發(fā)生的客觀現(xiàn)實(shí)。邵欽樹說(shuō)，有些國(guó)外研制的藥品在進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)時(shí)，企業(yè)出于實(shí)際考慮，往往只向國(guó)家藥監(jiān)局申報(bào)部分適應(yīng)證，而沒(méi)有申報(bào)的適應(yīng)證就限制了臨床的使用范圍。

超說(shuō)明書用藥普遍存在

邵欽樹向中青報(bào)·中青網(wǎng)記者舉例介紹了他在治療腫瘤病人過(guò)程中的超說(shuō)明書用藥情況：比如胰腺癌的治療中常用的一個(gè)藥物白蛋白紫杉醇，效果很好。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)所制定的腫瘤治療指南和中國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)制定的治療指南均推薦白蛋白紫杉醇治療胰腺癌，“證據(jù)級(jí)別也是非常高的”。但是紫杉醇說(shuō)明書標(biāo)注的適應(yīng)證范圍是僅用于乳腺癌治療。

此外，邵欽樹說(shuō)，在做完肝癌、胰腺癌等上腹部大手術(shù)后，患者常常會(huì)不明原因出現(xiàn)胃癱（胃部停止蠕動(dòng)——記者注），少則一周多則三個(gè)月不能進(jìn)食，迄今為止，尚無(wú)有效處理辦法，臨床中多采用禁食、胃腸減壓、針灸、胃鏡刺激等對(duì)癥治療措施，“針對(duì)這種情況，我們臨床利用紅霉素容易對(duì)胃部強(qiáng)刺激引起嘔吐的副作用，給予患者靜滴，十余年來(lái)收到明顯效果。得到同行的高度認(rèn)可和廣泛推廣，但這種治療確實(shí)還是超說(shuō)明書用藥”。

《專家共識(shí)》中明確指出，臨床藥物治療中，超說(shuō)明書用藥普遍存在。《專家共識(shí)》中引用了一組數(shù)據(jù)：在美國(guó)，有21%的已批準(zhǔn)藥物存在超說(shuō)明書用藥的情況；此種情況在成人用藥中占7.5%～40%，在兒科用藥中占50%～90%。在2012年6月召開的第二屆合理用藥大會(huì)上，原國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品評(píng)審中心高級(jí)評(píng)審員陳曉媛也在報(bào)告中援引了這組數(shù)據(jù)。

為什么兒科的超說(shuō)明書用藥如此普遍？

史錄文向中青報(bào)·中青網(wǎng)記者解釋說(shuō)，兒童的藥品比較少，因?yàn)閮和�用藥的臨床試驗(yàn)比較難做，因此可以審批通過(guò)的兒童用藥不多。

此外，老年患者中的超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象也比較多，因?yàn)槔夏昊颊叱３Ｓ卸嗥鞴侔l(fā)病，發(fā)病機(jī)制更為復(fù)雜，有時(shí)候?yàn)榱藫尵炔∪艘矔?huì)發(fā)生超說(shuō)明書用藥。與此同時(shí)，罕見(jiàn)病患者的治療也會(huì)遇到超說(shuō)明書用藥。史錄文說(shuō)，能準(zhǔn)確被診斷的罕見(jiàn)病患者不足10%，有藥可用的就更少，“但是這些病人也不能不管，也得給予治療。”超說(shuō)明書用藥就在所難免。

專家呼吁盡快制定超說(shuō)明書用藥指南

邵欽樹告訴記者，除了上述情況，還有一些藥企出于商業(yè)目的，會(huì)有意誘導(dǎo)醫(yī)院和醫(yī)生超說(shuō)明書用藥，“對(duì)這類行為需要嚴(yán)格管理。”這也是超說(shuō)明書用藥備受爭(zhēng)議的原因之一。

目前，世界上僅有美國(guó)、日本、荷蘭、新西蘭等為數(shù)不多的幾個(gè)國(guó)家從法律層面允許超說(shuō)明書用藥，包括中國(guó)在內(nèi)的大部分國(guó)家的超說(shuō)明書用藥還沒(méi)有明確的法律規(guī)范。邵欽樹告訴記者，《專家共識(shí)》是我國(guó)第一部由專業(yè)組織發(fā)布的超說(shuō)明書用藥的使用規(guī)范。

《專家共識(shí)》對(duì)超說(shuō)明書用藥從5個(gè)方面進(jìn)行了約束：一、超藥品說(shuō)明書用藥的目的只能是為了患者利益；二、超藥品說(shuō)明書用藥應(yīng)權(quán)衡利弊，保障患者利益最大化；三、超藥品說(shuō)明書用藥應(yīng)有合理的醫(yī)學(xué)證據(jù)支持；四、超藥品說(shuō)明書用藥須經(jīng)醫(yī)院相關(guān)部門批準(zhǔn)并備案；五、超藥品說(shuō)明書用藥須保護(hù)患者知情權(quán)并尊重其自主決定權(quán)。

記者了解到，通常，三甲醫(yī)院都有專門針對(duì)超說(shuō)明書用藥的監(jiān)管流程。

邵欽樹向記者介紹了浙江省人民醫(yī)院對(duì)超說(shuō)明書用藥的專門管理流程：醫(yī)院的藥事部和醫(yī)務(wù)部起草了超說(shuō)明書用藥管理制度，臨床科室填寫超說(shuō)明書用藥申請(qǐng)表，并附有詢證醫(yī)學(xué)證據(jù)，同時(shí)邀請(qǐng)藥事部的臨床藥師來(lái)評(píng)估證據(jù)的級(jí)別，然后提交藥事委員會(huì)討論。討論通過(guò)后需要在醫(yī)院備案，在臨床實(shí)際使用時(shí)，還要和患者簽署書面的知情同意書。如果因患者的病情需要臨時(shí)使用未經(jīng)審批的超說(shuō)明書用藥，那么主治醫(yī)師需要請(qǐng)臨床藥師及上級(jí)醫(yī)師會(huì)診，再根據(jù)會(huì)診后的統(tǒng)一意見(jiàn)具體實(shí)施。

在臨床實(shí)踐中，疑難雜癥治療中的超說(shuō)明書用藥更為常見(jiàn)，基層醫(yī)院面對(duì)疑難雜癥的解決方案可能有限，史錄文建議，把這些疑難雜癥患者轉(zhuǎn)診到上級(jí)醫(yī)院，由上級(jí)醫(yī)院來(lái)處理，“大型三甲醫(yī)院的技術(shù)力量充足，可以規(guī)范超說(shuō)明書用藥。此外，如果發(fā)生意外，也有能力進(jìn)行搶救。”也就是說(shuō)，應(yīng)盡量把超說(shuō)明書用藥限制在技術(shù)力量充足的高級(jí)別醫(yī)院內(nèi)。

史錄文補(bǔ)充說(shuō)，要想實(shí)現(xiàn)這個(gè)方案需要比較完善的轉(zhuǎn)診流程以及醫(yī)療體系建設(shè)，而這還需要龐大而系統(tǒng)的工作去完成。

國(guó)家雖然沒(méi)有在法律層面規(guī)范超說(shuō)明書用藥，但史錄文認(rèn)為，在技術(shù)層面有可操作空間。

作為一名臨床醫(yī)生，邵欽樹表示，為了保障患者的用藥安全，同時(shí)規(guī)避醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員的職業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，希望職能部門作為管理主體，組織相關(guān)行業(yè)協(xié)會(huì)和學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)，為超說(shuō)明書用藥提供可靠的詢證醫(yī)學(xué)依據(jù)，制定超說(shuō)明書用藥指南，盡快出臺(tái)政府層面的管理原則或者規(guī)范性文件。

“而除了超說(shuō)明書用藥，其他診療行為也會(huì)存在非常規(guī)性的探索。”史錄文說(shuō)，基于一些臨床經(jīng)驗(yàn)達(dá)成的專家共識(shí)，面對(duì)差異化個(gè)體還是會(huì)遇到問(wèn)題。醫(yī)學(xué)是一門實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科，也正是在這些非常規(guī)的探索中，醫(yī)學(xué)取得了進(jìn)步。